真实世界证据(RWE)的观点����APP及运用

“真实世界证据(Real-WorldEvidence,RWE)”这是甚么呢？

作者： 百子湾吴彦祖 来历： 新康界 2020-06-23 11:49:49

看到标题，泛博医药CSO(Contract SalesOrganization，合同发卖构造)从业职员的脑中可能会马上浮现出“办事真实性”，这个于海内药品营销中耳熟能详的敏感热词。世界的素质是真正的，可是表象未必。药品营销正于慢慢走向合规，回归临床价值驱动。这是医药贸易成长的准确门路，也是泛博患者乐见之事。

然而，定睛一看，咱们要讲的是“真实世界证据(Real-WorldEvidence,RWE)”。这是甚么呢？

（1）RWE是指经由过程阐发“真实世界数据(Real-World Data,RWD)”孕育发生的与医疗产物的使用及潜于获益或者危害相干的临床证据。

（2）这一研究阐发历程称为“真实世界研究(Real-World Study,RWS)”。

（3）RWD是从多种来历按期网络到的与病人康健状况以及/或者康健照顾护士办事相干的数据。

01 真实世界数据(RWD)

真实世界数据(RWD)来历广泛，可所以以特定研究目的开展的不雅察性研究数据，可所以基在真实医疗前提开展的干涉干与性研究数据，也能够长短研究数据。数据来历包孕电子病历(electronic medical record, EMR)、电子康健档案(electronichealth record, EHR)、医保理赔数据(claims data)、药品以及疾病挂号(product and disease registry)、小我私家康健装备网络的信息、出存亡亡挂号、大众康健监测数据、区域化数据等。数据量很是重大，但因为数据的收罗并不是为某特定研究目的而设计，数据分离，异质性高，数据的完备性及正确性也存于一些问题。此外，医保数据正常由各级当局机构把握，可及性较弱。

02 真实世界研究(RWS)

传统临床实验的设计凡是是随机、比照、双盲，行将受试者随机分配为实验组以及比照组，防止个别差异对于实验的影响，且查询拜访者以及受试者都不知道被赐与何种实验干涉干与。由于这个特色，传统临床实验也称为随机比照临床实验(randomized controlled trial,RCT)。传统临床实验对于在受试者的选择凡是有严酷的尺度，且数据由专门研究职员根据尺度步伐网络，包孕使用病例陈诉表(case report form,CRF)，随落伍行统计阐发。传统临床实验于有别在临床现实的抱负情况下开展，夸大节制稠浊要素以及优化数据品质，不属在真实世界研究。

真实世界研究触及干涉干与性研究(实验性研究)以及不雅察性研究两品种型，大都环境下是不雅察性研究。干涉干与性研究正常接纳混淆设计，即于传统临床实验严酷设计的根蒂根基上，兼具切近临床现实的“实效性”特色，如经由过程电子康健档案(EHR)、医疗索赔数据等路子网络真实临床场景下的医疗数据，属在真实世界研究领域。不雅察性研究为非干涉干与性临床研究设计，不被视为临床实验，可所以回首性或者前瞻性不雅察性研究。回首性不雅察性研究是基在汗青数据辨认人群及决议袒露/医治，于研究设计的时辰即已经决议变量以及感乐趣的成果。前瞻性不雅察性研究则无汗青数据，于研究最先时辨认感乐趣的人群，随研究举行网络袒露/医治及孕育发生的数据。

2016年4月最先的研究ADAPTABLE(NCT02697916)即为一项可孕育发生RWE的实效性随机实验(pragmatic randomized trial)。该实验比力两种经常使用的阿司匹林剂量(81毫克以及325毫克)的获益以及持久有用性。2万例具备心肌梗逝世或者已经知动脉粥样软化血汗管病病史的患者被随机分配此中一种剂量。此实验使用电子算法从全美患者中央临床研究网(National Patient-Centered Clinical Research Network,PCORnet)康健体系互助者辨认潜于介入者。该实验以最低入/排尺度整合入一样平常临床照顾护士，而且除了此中一种剂量的阿司匹林没有分外的医治方案。实验使用从PCORnet获取的电子康健档案以及医保数据来抓取重要尽头，如灭亡，因非致断念肌梗逝世或者非致命卒中住院；和次要尽头，如冠脉动脉血管再生历程，因严峻出血住院，以及其他患者陈诉成果。

真实世界研究(RWS)是对于临床通例孕育发生的真实世界数据(RWD)举行体系性网络并举行阐发，与随机比照临床实验(RCT)是互补的瓜葛，其实不对于立。二者都需要科学合理的研究设计，实验方案，统计要领。区别真实世界研究以及随机比照临床实验的尺度是研究实行的场景。真实世界研究数据来自医疗机构、家庭、社区等，而不是存于诸多严酷限定的抱负情况。二者的比力见下表。

03 RWE撑持羁系机构决议计划药品审评审批

为医治庞大疾病或者满意临床需求，羁系机构需要加速药物审评审批，响应地成立了一些新药非凡审批路子，如冲破性疗法认定(Breakthrough Therapy Designation,BTD)、倏地通道(FastTrack)、加快核准(Accelerated Approval)、顺应性路径(adaptive pathway)。为缩短研发时间，前三种路子或者者使用了临床替换尽头，或者者基在II期临床实验数据便可获批。顺应性路径是指药物最初被核准用在可能受益最年夜的小部门患者群体，然后经由过程临床使用得到的数据，扩展到更广泛的患者人群。这些路子的核准包罗了不确定性，是以需要上市后数据来验证初始评估。RWE能于一样平常临床实践中获取患者数据，使其成为羁系机构判断药物保险性以及有用性的首选证据。欧洲药品治理局(European Medicines Agency,EMA)顺应性路子试点工程的终极陈诉夸大，“试点第二阶段接管的18项提案均包孕规划使用RWE来增补随机临床实验…”。

持久以来，美国FDA经由过程开展上市后研究来监测以及评价药物保险性。FDA履行药物风行病学查询以及研究的重要来历是“Sentinel System(前哨体系)”中的电子康健数据，包孕医保数据以及药房调剂数据。2018年8月此体系包罗一个有18派别据互助方以及互助研究所的收集，涵盖跨越1亿人的数据，凡是可查询多种来历的数据以阐发药物的使用环境并评估保险问题。FDA的药物评估研究中央(CDER)以及生物成品评估研究中央(CBER)经由过程Sentinel Initiative(哨点步履)下的药物风行病学研究工程来举行保险监控研究。于药品核准前，基在辨认的保险隐患，FDA可设计能被“前哨体系”数据互助者履行的查询来提供关在保险性问题的信息。此外，FDA可设计研究查抄药品上市后辨认的保险性问题。例如，FDA使用“前哨体系”评估使用抗精力病药物后的中风危害(Taylor 2017)，使用雷诺嗪后的癫痫危害(Eworuke 2017)，延伸或者连续周期性口服避孕药后的静脉栓塞危害(Meony2017)。

FDA今朝重要于肿瘤以及稀有病范畴，哄骗RWE来撑持药品有用性决议计划。当核准基在单臂干涉干与性实验，常常是使用平行比照组分歧伦理或者不成行，而且凡是是基在开端数据估计效果强烈。撑持性RWE包罗从图表审查、扩大拜候及其他操作设定中提取的汗青相应率数据。玻纳吐单抗(blinatumomab)最初经由过程加快核准获批医治费城染色体阳性的复发或者难治性B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)。该项核准基在一项单臂实验(NCT01466179)的彻底减缓(complete remission,CR)以及彻底减缓连续时间(CRD)。这些数据与从美国以及欧洲13家研究中央以及医疗机构跨越2000份的患者档案中拔取694例患者的汗青数据具备可比力性。基在这项研究孕育发生的真实世界证据，FDA加快核准了该药的上市申请，但同时也要求开展传统随机比照临床研究(NCT02013167)以进一步证明临床受益。

04 RWE利便市场准入的初期沟通

RWE的运用正于扩大到与卫生技能评估(heath technology assessment,HTA)机谈判付出方的初期沟通中。提交给英国国度卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)的初始申报资猜中，RWE占比从2015年的9%，到2016年的22%，再到2017年的37%。大都欧洲的卫生技能评估机构都针对于真实世界数据的来历制订了提议，并发布实用性指南。同时，付出方逐渐意想到真实世界数据于消弭新疗法的不确定性，以及削减成本方面的价值。

例如于一个关在癌症新疗法的例子中，药企于初期与本地的卫生技能评估机构互助，已经相识其全世界临床实验工程孕育发生的数据与本地卫生技能评估要求之间的差异。于没有整体保存(OS)数据的环境下，卫生技能评估机构承认经由过程研究无进展保存(PFS)对于糊口品质的影响，以揣度药物对于延缓病情成长的价值。药企经由过程相识付出方对于特定患者群的OS成果的指望，制订针对于性的计谋来缩小证据差距，包孕前瞻性的网络真实世界数据、嵌入患者陈诉成果(patient report outcome,PRO)，和与相干数据源所有者互助，例如从专科癌症中央网络电子病历数据。

05 RWE辅助制订临床实践指南

真实世界证据(RWE)是来自在真实世界的临床实践，降服了高度节制的随机比照实验于代表真实世界中患者群体以及医治方案的局限性。真实世界证据根植在真正的临床实践，具备效率高、无需严酷设定、研究易在开展等上风。药企可经由过程真实世界证据与医疗卫生好处相干方制订临床指南，从而为公司产物创举市场时机。欧洲呼吸学会特发性肺纤维化医治指南、欧洲克罗恩病以及结肠炎构造的医治指南等均参考了真实世界证据。HTA于制订临床实践指南时一样也会纳入真实世界证据。英国来自NHS(国度医疗办事系统)临床实践研究数据链的真实世界数据已经用在确认麻疹、腮腺炎、风疹(MMR)三联疫苗的保险使用、为NICE(国度卫生与临床优化研究所)癌症指南提供信息，和用在改良糖尿病患者的高血压治理。

06 结语

21世纪是由年夜数据指导决议计划的时代。图象辨认，文本辨认，语音辨认等技能的成长，可以实现异质化的真实世界数据(RWD)的倏地布局化。年夜数据阐发要领，云贮存，云计较等技能的前进，使分离的海量真实世界数据整合及倏地阐发成为可能。这些技能进而给经由过程阐发真实世界数据孕育发生真实世界证据(RWE)带来了史无前例的便当。真实世界证据今朝已经被证实可以帮忙羁系机构决议计划药品审评审批，利便市场准入好处相干方的初期沟通，还可以帮忙医疗卫生好处相干方制订临床实践指南。信赖于新技能的鞭策下，真实世界证据必然能获得越发广泛以及深切的运用。

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